Mengembangkan host produksi yang optimal dalam biomanufaktur membutuhkan waktu dan uang, dua hal yang tidak dimiliki sebagian besar startup. Saya katakan Biosains memiliki misi untuk secara dramatis mempercepat dan meningkatkan proses ini melalui penyaringan sel dengan keluaran tinggi di lingkungan yang lebih meniru fermentasi di dunia nyata.
Potensi biomanufaktur untuk menghasilkan segala sesuatu mulai dari protein susu hingga biopestisida sudah jelas, kata salah satu pendiri Mark van Zee, PhD. Namun banyak perusahaan masih kesulitan untuk membuat perekonomian berjalan sesuai skala, sebagian karena jadwal komersial menekan mereka untuk terus menggunakan “sel suboptimal, mengunci peningkatan biaya dan kompleksitas sejak dini.”
Saat ini, katanya, penyaringan dengan throughput tinggi pada pelat sumur atau sistem mikrofluida (menggunakan tetesan mini pada chip) dapat mempercepat proses penemuan dan optimalisasi. Masalahnya adalah bahwa pemenang yang muncul dari teknik ini mungkin dioptimalkan untuk pelat sumur tetapi tidak untuk tangki fermentasi, yang pada akhirnya merupakan hal yang penting.
Hal ini menciptakan hasil positif palsu (di mana kandidat terlihat bagus dalam penyaringan tetapi kemudian gagal) dan negatif palsu (di mana strain yang mungkin bekerja dengan baik dalam produksi tidak pernah dipilih). Dengan kata lain, kata van Zee: “Anda mendapatkan apa yang Anda saring: strain yang bekerja dengan baik di pelat sumur atau sistem mikrofluida, bukan di sistem bioreaktor.”
Saku Biosciences yang berbasis di Los Angeles—yang telah baru saja mendapatkan cek VC pertamanya dari Big Idea Ventures—memiliki pendekatan alternatif dimana sel-sel dikemas dalam “PicoShells” berpori kecil atau partikel hidrogel berongga yang memungkinkan nutrisi dan oksigen masuk dan keluar, sekaligus menjaga setiap koloni terpisah secara fisik.
Koloni yang dienkapsulasi kemudian dapat diuji di bioreaktor atau labu, bukan di piring atau tetesan pada chip, sehingga meningkatkan kemungkinan menemukan strain yang dapat bekerja dalam kondisi dunia nyata, kata van Zee, PhD, yang kini beralih dari validasi akademis ke kontrak pelanggan awal.
Bagaimana cara kerjanya
👉 Saku menempatkan jutaan varian strain terpisah ke dalam jutaan PicoShell terpisah “seperti bola wiffle berongga” menggunakan proses berbasis chip “yang pada dasarnya membuat PicoShells terbentuk di sekelilingnya.”
👉 PicoShells (terbuat dari polietilen glikol) dimasukkan ke dalam bioreaktor benchtop, tempat strain tersebut tumbuh dan menghasilkan produk.
👉 Saku kemudian menjalankannya melalui flow cytometer yang dilengkapi dengan FACS (fluorescence-activated cell sorting), yang menggunakan pembacaan berbasis laser untuk mengidentifikasi dan mengurutkan secara fisik koloni dengan kinerja terbaik.
👉 Yang berkinerja terbaik kemudian diisolasi dan dapat dibina kembali untuk putaran pengoptimalan berikutnya, kata van Zee. “Kami mengulangi dan menjalani proses itu lagi untuk menemukan varian yang lebih baik dan lebih baik lagi dengan keekonomian manufaktur yang lebih baik.”
Sementara itu, sitometer berbasis gambar baru dari perusahaan seperti BD Biosciences memperluas jangkauan sifat yang dapat disaring Saku selain pertumbuhan dan produksi hingga “hal-hal seperti agregasi protein, penggumpalan sel, dan fitur morfologi atau spasial lainnya yang tidak mungkin dilakukan sebelumnya,” katanya.
Skrining yang lebih cepat dan cerdas
Khususnya, teknologi PicoShells tidak semata-mata dianggap sebagai alat penyaringan yang lebih cepat, namun lebih cerdas.
Tujuannya, kata van Zee, adalah membantu perusahaan meningkatkan produksi lebih cepat dengan mengidentifikasi strain yang berkinerja lebih baik: sel yang dapat menghasilkan titer lebih tinggi, mengonsumsi lebih banyak bahan baku yang lebih murah, dan memiliki karakteristik yang menyederhanakan pemrosesan hilir, yang merupakan pendorong biaya utama dalam biomanufaktur.
“Satu hal keren tentang PicoShells adalah kami dapat melihat beberapa parameter sekaligus. Kami hanya mencoba meningkatkan peluang Anda mencapai keekonomian yang Anda perlukan untuk membuat produk yang layak secara ekonomi.”
Memvalidasi teknologi
Teknologi yang muncul dari karya van Zee di UCLA di laboratorium profesor bioteknologi Dino Di Carlodigunakan oleh Saku di bawah lisensi, dengan IP tertunda yang berupaya melindungi penggunaan PicoShells untuk menumbuhkan dan mengisolasi koloni sel dalam kondisi yang relevan dengan manufaktur, bukan sel tunggal dalam pelat sumur atau tetesan, kata van Zee.
“Hal ini akan menjadi penting untuk aplikasi manufaktur, karena sering kali ketika orang mencoba membuat alat penyaringan, mereka menggunakannya untuk aplikasi penelitian dan pengembangan, yang lebih merupakan analisis sel tunggal.”
Didirikan oleh van Zee, John Alden, dan Michael Mellody, PhD pada tahun 2024, Saku telah bekerja sama dengan Lawrence Berkeley National Laboratory, Sandia National Laboratories, dan Advanced Biofuels and Bioproducts Process Development Unit di Berkeley Lab untuk menghasilkan kumpulan data validasi.
Ini masih awal, tapi studi kasus tentang strain ragi penghasil lipid menyoroti betapa cepatnya pendekatan ini dapat menekan jadwal penelitian dan pengembangan, kata van Zee. Titer dalam satu Rhodotorula toruloides varian meningkat dari 38,6g/L menjadi 50,4g/L dan dalam satu Yarrowia lipolitika varian dari 7,4g/L hingga 10,8g/L dalam proses 4-6 minggu termasuk pengembangan bioassay, penyaringan, dan validasi.
Sebagai perbandingan, pekerjaan pengembangan pengujian saja pada sistem mikrofluida mungkin memerlukan waktu tiga hingga empat bulan, klaimnya.
Model bisnis
Saku memiliki model bisnis bercabang dua. Model jangka pendek adalah model layanan/kemitraan di mana pelanggan mengirimkan strain ke Saku, atau Saku membawa pengaturan ringkasnya ke lokasi jika pelanggan tidak ingin IP inti mereka meninggalkan fasilitas mereka.
Sistem ini dapat dikurangi menjadi sekitar dua bangku peralatan, sehingga pekerjaan di lokasi lebih layak dilakukan dibandingkan platform otomatis berukuran besar. Pendapatan akan diperoleh melalui perjanjian berbasis pencapaian, bukan melalui biaya platform dimuka yang besar atau royalti back-end.
Model jangka panjang yang lebih “dapat didukung oleh VC” adalah dengan mengembangkan galur starter siap pakai dengan dasar ekonomi yang lebih baik—seperti galur yang disesuaikan dengan bahan baku alternatif yang lebih murah—dan menggabungkan galur tersebut dengan perangkat lunak untuk membantu pengeditan genetik, optimalisasi media, optimalisasi proses, dan peningkatan skala. Dalam model ini, Saku akan memiliki IP berdasarkan strain dan pengeditan yang relevan, sementara pelanggan akan memiliki IP berdasarkan molekul atau produk yang mereka buat.
Di luar model biofoundry raksasa
Khususnya, klaim van Zee, pengaturan belanja modal Saku yang lebih rendah menghindari beberapa jebakan model platform-bioteknologi sebelumnya, di mana perusahaan seperti Zymergen dan Ginkgo membangun pabrik pengecoran otomatis yang mahal dan berusaha menghasilkan keuntungan melalui biaya layanan yang tinggi, royalti, kepemilikan saham, atau produk kepemilikan agar perekonomian dapat berjalan.
Sampai saat ini, Saku tertarik pada bidang farmasi, pertanian, dan bioteknologi industri, namun ia melihat adanya minat khusus pada bidang pangan dan pertanian, terutama pada produksi protein, meskipun teknologi tersebut bersifat “agnostik sel,” katanya.
“Pada dasarnya kita dapat melihat semua jenis sel mulai dari ragi dan bakteri hingga sel CHO (sel produksi mamalia yang banyak digunakan) hingga sel tumbuhan, meskipun jamur berfilamen memberi kita beberapa masalah, seperti yang terjadi pada banyak orang lainnya.”
Saku memulai putaran pra-benihnya sekitar sebulan yang lalu, kata van Zee, yang mengatakan bahwa ia mulai mendapatkan berbagai ekspresi minat pelanggan potensial ketika ia masih di universitas, termasuk dari sebuah perusahaan farmasi besar yang tertarik menggunakannya untuk penemuan antibodi.
“Saya harus mengatakan wah! Mari kita mundur selangkah dan mencari tahu di mana kita ingin bermain di tumpukan.”
Bacaan lebih lanjut:
Bisakah biosensor 'seukuran buncis' membuat biomanufaktur menjadi lebih kompetitif dalam hal biaya?
Penurunan pendanaan untuk sinyal fermentasi protein alternatif berubah dari janji menjadi bukti